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Was ist eine Primäre Myelofibrose (PMF) und wie häufig tritt sie auf?
Die Primäre Myelofibrose (PMF) gehört zu den seltenen, chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), einer Erkrankung des Knochenmarks.
Während in den frühen (präfibroitschen) Phasen der Myelofibrose eine Überproduktion von Zellen vorliegt, führt im Verlauf eine zunehmende Fibrosierung (Verfaserung) des Knochenmarks (s. Kasten unten) zu einer deutlichen Einschränkung der Blutbildung, die im fortgeschrittenen Stadium ganz zum Erliegen kommen kann. Sie wird im Verlauf der Erkrankung zunehmend in andere Organe wie Milz und Leber verlagert. Diese Organe sind dadurch häufig vergrößert.
Wie kommt es zur Fibrosierung des Knochenmarks?
Myelofibrose: das Knochenmark betreffend (lat. myelo) / Verfaserung (lat. Fibrose)
Bei der Myelofibrose (MF) werden zu viele Blutzellen im Knochenmark produziert und damit auch zu viele Zytokine (Botenstoffe). Diese stimulieren die Fibroblasten, Zellen, die Bindegewebe produzieren, was zu einer zunehmenden Fibrosierung (Verfaserung) führt.
Häufigkeit
Pro Jahr erkranken in Deutschland nach Schätzungen 0,5 – 1,5 von 100.000 Menschen an PMF, das sind hochgerechnet ca. 1000 Neuerkrankungen. Die Erkrankung tritt im Schnitt im Alter von 65 Jahren auf und kommt bei Männern etwas häufiger vor als bei Frauen. Etwa 11 % der Betroffenen sind jedoch keine 46 Jahre alt. Ob die Zunahme der Erkrankungszahlen bei Jüngeren aus der verbesserten Diagnostik resultiert oder die PMF tatsächlich häufiger auftritt als früher, ist nicht eindeutig geklärt.
Da die PMF zu den sogenannten seltenen Erkrankungen (engl. orphan disease) gehört, kennen viele niedergelassene Ärzte die Erkrankung nicht. Selbst Fachärztinnen für Bluterkrankungen (Hämatologen) betreuen häufig nur sehr wenige Patientinnen. Daher ist die Vorstellung an spezialisierten Zentren z.B. im Rahmen einer Zweitmeinung sinnvoll und angeraten.
Die PMF kann als eigenständige Erkrankung auftreten, sich aus einer präfibrotischen Primären Myelofibrose (präPMF) entwickeln oder in Folge einer anderen MPN-Erkrankung wie zum Beispiel der Essentiellen Thrombozythämie oder der Polycythaemia vera auftreten. In diesen Fällen wird sie als sekundäre Myelofibrose oder Post-ET- bzw. Post-PV-Myelofibrose bezeichnet.
Die in der Vergangenheit gebräuchlichen Bezeichnungen Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE), Osteomyelofibrose (OMF) und Chronische Idiopathische Myelofibrose (CIMF), werden bisweilen auch heute noch verwendet.
Zählt eine PMF zu den Krebserkrankungen?
Die PMF gehört gemäß der WHO-Klassifikation 2017 zu den sogenannten BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien, einer Gruppe von selbstständig wachsenden, also bösartigen Erkrankungen, chronischer Blutkrebs.
Die PMF ist keine Leukämie, aber eine den Leukämien verwandte Erkrankung. Eine Besonderheit der PMF ist, dass sowohl gesunde als auch krankhaft veränderte Stammzellen mit ihren jeweiligen Nachkommen lange Zeit nebeneinander existieren können. Die PMF birgt ein erhöhtes Risiko, in eine Akute Myeloische Leukämie (AML) überzugehen.
Sekundäre Myelofibrose (sMF)
Eine Myelofibrose kann auch sekundär entstehen, wenn die Knochenmarkfibrosierung auf eine Essentielle Thrombozythämie (ET) oder eine Polycythaemia vera (PV) folgt. Die Erkrankung ist dann keine Primäre Myelofibrose (PMF), sondern eine sekundäre oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF) bzw. eine Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF).
Für diese Diagnose sind erforderlich:
- die Dokumentation der vorausgegangenen ET bzw. PV
- der Nachweis einer Knochenmarkfibrose Grad 2 bis 3 (auf einer Skala von 0 bis 3) oder Grad 3 bis 4 (auf einer Skala 0 bis 4)
und zusätzlich zumindest zwei der folgenden Kriterien:
- Anämie oder
nicht mehr erforderliche Aderlasstherapie (ohne eine zellreduzierende Therapie) oder
nicht mehr erforderliche zellreduzierende Therapie zur Reduktion der roten Blutkörperchen - Leukoerythroblastisches Blutbild (d.h. im Differentialblutbild finden sich kernhaltige Vorläuferzellen der Leukozyten und Erythrozyten, sogenannte Blasten)
- Zunehmende Milzvergrößerung
- Erhöhung von LDH im Serum
- Entwicklung von 2 oder allen 3 der folgenden Symptome:
- über 10% Gewichtsverlust in 6 Monaten
- Nachtschweiß
- Fieber ungeklärter Ursache (über 37,5 Grad Celsius)
Prognose und Behandlung
Im Knochenmark selbst kann die sekundäre Form der Myelofibrose nicht von einer primären Myelofibrose unterschieden werden.
Die Unterscheidung ist dennoch von Bedeutung, da die sekundäre Myelofibrose im Verlauf anders einzuschätzen ist als die primäre Form. Nach bisherigen Erkenntnissen zeigt die sekundäre Myelofibrose insgesamt einen leicht günstigeren Verlauf.
Für die sekundäre Myelofibrose wurde ein eigener Prognose-Score entwickelt (s. untenstehende Tabelle).
Im Gegensatz zu den Risiko-Scores, welche bei der zur PMF ihren Einsatz finden (z.B. DIPSSplus, MIPSS70plus2.0), wird im MYSEC ein höherer Prozentsatz von Blasten toleriert . Die Leukozytenzahlen gehen nicht in den Score ein. Dadurch kommt man nicht so schnell in die zwei höchsten Risikogruppen.
Die Therapiemöglichkeiten und -schemata entsprechen der PMF.
Was sind die Ursachen der PMF?
Die genauen Ursachen der PMF sind bisher nicht bekannt. Man geht davon aus, dass die Erkrankung im Laufe des Lebens durch erworbene (sogenannte somatische) Mutationen in blutbildenden (hämatopoetischen) Stammzellen hervorgerufen wird. Diese Genveränderungen führen zu Funktionsstörungen bei den in Frage stehenden Stammzellen. Die häufigste Mutation ist die JAK2 V617F-Genmutation.
JAK2-Genmutation
60 Prozent der PMF-Patienten weisen die JAK2-Mutation auf (JAK = Janus-Kinase). In Zellen, die die Mutation tragen, ist ein Enzym, die sog. Janus-Kinase, dauerhaft aktiviert, das heißt der „Schalter“ steht permanent auf „Ein“. In der Folge teilt sich die Zelle ununterbrochen, was im Falle der PMF in der frühen Phase zu einer unkontrollierten Vermehrung, insbesondere der Thrombozyten, führt.
CALRETICULIN
MPL
Bei 8 % der PMF-Patientinnen kann eine MPL-Mutation (Mutation im Gen für den Thrombopoetin-Rezeptor MPL) nachgewiesen werden. Diese Mutation führt zu einer dauerhaften Wachstumsstimulation der betroffenen Blutstammzelle. Thrombopoetin ist ein Hormon, das entscheidend an der Bildung von Blutplättchen beteiligt ist.
Triple negative
Ca. 10 % der PMF-Patienten weisen keine der drei Mutationen (JAK2, CALR, MPL) auf, diese Fälle werden als „triple negative“ bezeichnet. Dies schließt jedoch das Vorliegen anderer Mutationen (jenseits der 3 klassischen Treibermutationen) keineswegs aus.
In der Regel schließen sich diese Treibermutationen innerhalb einer Zelle gegenseitig aus, so dass nur eine davon vorliegt. In seltenen Fällen gibt es jedoch den Fall, bei dem 2 verschiedene Mutationen in unterschiedlichen Zellen existieren (bi-klonale Erkrankung).
Erforschung weiterer Mutationen
Zusätzlich zu den sogenannten Treiber-Mutationen JAK2, CALR und MPL wurden bereits weitere sogenannte Passagier-Mutationen nachgewiesen. Diese liegen häufig in Genen vor, die epigenetische Regulatoren sind (z.B. ASXL1) oder auch Signalmoleküle oder Spleißfaktoren. Diese nehmen mit dem Alter an Häufigkeit zu. Bestimmte Passagier-Mutationen haben Einfluss auf die Prognose der PMF und fließen in molekulare Risiko-Scores ein. Grundlegend sind diese Veränderungen jedoch nicht spezifisch für die PMF, sondern können auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen vorliegen.
Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass Treibermutationen mitunter bereits in der Kindheit, evtl. sogar im Embryonalstadium entstehen können und dass es bis zum Auftreten der MPN mehrere Jahrzehnte dauern kann.
Ist PMF vererbbar?
Nach dem jetzigen Stand der Forschung sind die MPN, also auch die PMF, in der Regel keine genetisch vererbten Krankheiten. In extrem seltenen Einzelfällen waren jedoch Keimbahnmutationen z.B. des JAK2-Gens beschrieben worden, so dass eine Vererbung stattfand. Darüber hinaus können familiäre Dispositionen für die Entstehung von MPN auftreten. Bei familiären Häufungen von MPN über mehrere (mindestens drei) Generationen wird gemäß der Leitlinien der der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) eine humangenetische Beratung empfohlen.
Welche Symptome können auf eine PMF hindeuten?
Die Erkrankung beginnt meist schleichend. Hinweisende Symptome können Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust sein. Auch eine Anämie und eine vergrößerte Milz sind typische Anzeichen. Im frühen Stadium kommt es aufgrund der Überproduktion von Blutzellen (z.B. Thrombozytose, Leukozytose) manchmal zu thromboembolischen Ereignissen, die häufig erst zur Diagnose führen. Im späteren Stadium dagegen kann eine erhöhte Blutungsneigung bestehen. Es tritt eher eine Thrombozytopenie (Abfall der Thrombozyten) in den Vordergrund. Letzteres kann daher auf eine Veränderung der Erkrankung hinweisen.
Typische Beschwerden, die zum Zeitpunkt der PMF-Diagnose bestehen können:
- Müdigkeit, Erschöpfung (Fatigue)
- Abnehmende Leistungsfähigkeit
- Gewichtsverlust
- Nachtschweiß
- Anämie (verminderte Zahl roter Blutkörperchen; niedriger Hämoglobinwert, daraus folgender Sauerstoffmangel)
- Sehstörungen, Flimmern vor den Augen
- Knochenschmerzen
- Durchblutungsstörungen (Mikrozirkulationsstörungen)
- Oberbauchbeschwerden durch Vergrößerung von Milz und Leber
- Blutungsneigung durch verringerte Thrombozytenzahl
- Juckreiz (aquagener Pruritus), besonders stark nach dem Baden oder Duschen
Wie wird die PMF diagnostiziert?
Häufig wird die Diagnose als Zufallsbefund oder in Folge eines thromboembolischen Ereignisses gestellt.
- Bei einer Routineuntersuchung oder im Rahmen der Diagnostik und Therapie anderer Erkrankungen fallen erhöhte oder erniedrigte Werte der Thrombozyten, Erythrozyten oder Leukozyten auf. Auch der LDH-Wert (Laktatdehydrogenase) kann erhöht sein.
- Patientinnen suchen eine Ärztin auf, weil sie unter einem oder mehreren der oben genannten Symptome leiden.
- Die Fatigue (chronische Erschöpfung und andauernde Müdigkeit) wird inzwischen von MPN-Expertinnen als wichtiges Kriterium in die Diagnostik einbezogen.
- Schwerwiegende Komplikationen wie eine Thrombose, ein Herzinfarkt oder ein Schlaganfall führen bisweilen zur Diagnose PMF.
Die Erfahrungen der Mitglieder des mpn-netzwerks zeigen, dass viele Ärzte die vielschichtige Gesamtsymptomatik zunächst nicht richtig einordnen, da Veränderungen des Blutbildes verschiedene Ursachen haben können. Mitunter werden sie sogar als Laborfehler eingestuft und ignoriert. Außerdem ist die PMF – wie bereits erwähnt – selbst unter Ärztinnen noch immer relativ unbekannt. Abklärungen können jederzeit an den spezialisierten Referenzzentren der deutsche MPN Studiengruppe (GSG-MPN) erfolgen.
Besteht der Verdacht auf eine PMF, spätestens jedoch, wenn der Arzt eine vergrößerte Milz feststellt und/oder sich die veränderten Blutwerte bei einer Nachuntersuchung bestätigen, sollte eine Überweisung zu einer Hämatologin erfolgen. Diese ist darin geschult, eine Diagnose auf Basis der aktuellen Behandlungsleitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) zu stellen.
Diagnosekriterien für die präfibrotische Phase der Myelofribrose (präPMF), nach WHO 2022
Hauptkriterien
- Knochenmarkbefund mit Wachstum der Megakaryozyten (Vorläuferzellen der Blutplättchen), Fibrosegrad ≤ 1, altersabhängig gesteigerte Zelldichte, Vermehrung der Granulozyten (Untergruppe der weißen Blutkörperchen), verminderte Bildung von reifen Erythrozyten
- Ausschluss einer anderen Knochenmarkserkrankung (CML, PV, ET, PMF, MDS )
- Nachweis einer Mutation (JAK2, CALR, MPL)
- oder anderer klonaler Marker vorhanden
- oder kein Nachweis einer geringgradigen reaktiven Myelofibrose
Nebenkriterien
- Anämie (bei der eine andere Erkrankung ausgeschlossen wurde)
- vergrößerte, tastbare Milz (Palpable Splenomegalie)
- Leukozyten ≥11 x 109/l
- erhöhte LDH
Eine präPMF gilt als gesichert, wenn alle Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium vorliegen.
Diagnosekriterien für die fibrotische Phase der Myelofibrose, nach WHO 2022
Hauptkriterien
- Knochenmarkbefund mit starkem Wachstum der Megakaryozyten (Vorläuferzellen der Blutplättchen) und Fibrose Grad 2 oder 3
- Nachweis einer Mutation (JAK2, CALR, MPL)
- oder anderer klonaler Marker vorhanden
- oder kein Nachweis einer reaktiven Myelofibrose
- Ausschluss einer anderen Knochenmarkerkrankung (CML, PV, ET, MDS)
Nebenkriterien
- Anämie (Blutarmut)
- Vergrößerte, tastbare Milz
- Leukozyten > 11 x 109/l
- Erhöhte LDH
- Blasten im Blutbild
Eine PMF gilt als gesichert, wenn alle Hauptkriterien und mindestens zwei Nebenkriterien vorliegen.
Untersuchungen zur Diagnostik
Blutuntersuchung
Die Laboranalyse der Blutprobe fördert bei fast allen PMF-Patienten charakteristische Zellveränderungen zutage. Lassen sich unreife Leukozyten (eine sogenannte Linksverschiebung des Blutbildes), kernhaltige Erythrozyten oder Erythrozyten in sogenannter Tränentropfenform feststellen, kann dies ein Hinweis auf das Vorliegen einer PMF sein.
Molekulargenetische Untersuchungen
Die molekulargenetische Analyse zielt auf den Nachweis einer oder mehrerer Mutationen, die für die PMF charakteristisch sind. Die Untersuchung erfolgt auf Basis einer Blutprobe. Während der Nachweis einer Treibermutation mittels PCR-Technologie nur wenige Tage dauert, kann eine erweiterte Diagnostik mittels Next-Generation Sequencing (NGS) (z.B. zum Nachweis von Risiko-Mutationen) auch 2-3 Wochen in Anspruch nehmen.
Ultraschall des Bauchraums
Als Folge der PMF ist bei den meisten Betroffenen die Milz stark vergrößert (Splenomegalie). Grund ist der krankheitsbedingte gesteigerte Zellumsatz, weshalb die Milz besonders viele alte und veränderte Blutzellen abbauen muss. Im fortgeschrittenen Stadium übernimmt sie außerdem einen Teil der Blutproduktion. Zudem kann die der MF unterliegende chronische Inflammation zur Splenomegalie beitragen. Auch die Leber kann bei der PMF vergrößert sein (Hepatomegalie). Unspezifische Oberbauchbeschwerden sind häufig die Folge. Eine erste Einschätzung nimmt die Ärztin durch einen Tastbefund vor, dem in der Regel zusätzlich eine Ultraschalluntersuchung (Sonografie) folgt.
Außer dem Nachweis der Mutationen JAK2, MPL und CALR ist die Knochenmarkpunktion (KMP) die wichtigste Methode, um eine PMF eindeutig zu diagnostizieren. Grund dafür ist, dass sich die veränderten blutbildenden Zellen und speziell der Fibrosegrad des Knochenmarks nur unter dem Mikroskop genauer untersuchen lassen.
Häufig liegt in der präfibrotischen Phase der PMF noch keine oder nur eine geringe Faservermehrung (Fasergrad ≤ 1) im Knochenmark vor. Allerdings sind die Megakaryozyten, die Vorläuferzellen der Thrombozyten, in vielen Fällen stark vermehrt, deutlich vergrößert und in lockeren Gruppen gelagert. Auch die Zellkerne sind häufig verändert. Während ihre Form bei der Essentiellen Thrombozythämie an ein Hirschgeweih erinnert, ist sie bei der PMF wolkenförmig. Die Beschaffenheit der Megakaryozyten-Kerne ist somit ein wichtiges Kriterium, um im Frühstadium der Erkrankung die präPMF bzw. PMF von anderen MPN-Formen zu unterscheiden. Allerdings ergibt sich die Diagnose ausschließlich aus der Zusammenschau von klinischen, molekularen und histopathologischen Befunden. Der histopathologische Befund alleine ist für die Klassifikation nicht hinreichend. Umfassende Informationen zur präPMF, die sich in Symptomatik, Behandlung und Prognose deutlich von der PMF unterscheidet, finden Sie hier.
Im fortgeschrittenen Stadium zeigt die Untersuchung des Knochenmarks in der Regel eine deutliche Fibrosierung (Faservermehrung). Manchmal ist in diesen Fällen die Entnahme von Knochenmarkblut und damit eine Untersuchung der Zellen gar nicht mehr möglich. Der Arzt spricht in einem solchen Fall von einer »Punctio sicca«, einer trockenen Punktion.
Wichtig zu wissen:
- Letztlich stellt jede Knochenmarkpunktion nur eine Momentaufnahme dar, die in der Regel keine Aussage über den weiteren Verlauf der Erkrankung zulässt.
- Die Ergebnisse der Knochenmarkuntersuchung sind für die weitere Behandlung und Prognose von großer Wichtigkeit. Deshalb empfiehlt es sich, die Gewebeprobe unter Umständen zusätzlich von einem spezialisierten Referenzlabor zweitbegutachten zu lassen.
Welche Prognose hat die PMF?
Auch wenn der Krankheitsverlauf individuell sehr unterschiedlich sein kann, weist die PMF unter den myeloproliferativen Erkrankungen die ungünstigste Prognose auf. Trotzdem sollte man Prognoseangaben, insbesondere aus dem Internet, mit Vorsicht betrachten. Es handelt sich vielfach um veraltete und daher irreführende Zahlen.
Vor dem Hintergrund der immer weiter verbesserten Behandlungsmethoden ist in der Zukunft von einer immer besseren Prognose auszugehen.
Um das individuelle Risiko besser einschätzen zu können, haben Expertinnen in den vergangenen Jahren verschiedene Bewertungssysteme entwickelt, darunter auch den sogenannten DIPSS-Score.
5 Kriterien des DIPSS-Scores, die sich negativ auf den Verlauf der Erkrankung auswirken:
- Alter > 65 Jahre
- Leukozyten > 25 Tsd/μl
- Hämoglobin ≤ 10 g/dl bzw. ≤ 6.2 mmol/l
- Blasten (unreife Leukozyten) im peripheren Blut >1%
- konstitutionelle Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß
Für jedes zutreffende Kriterium wird jeweils ein Punkt vergeben, bei erniedrigtem Hämoglobin zwei Punkte.
Daraus ergeben sich vier Risikogruppen:
- 0 Punkte – Niedrigrisiko
- 1-2 Punkte – Mittleres Risiko 1
- 3-4 Punkte – Mittleres Risiko 2
- 5-6 Punkte – Hochrisiko
In den vergangenen Jahren wurde die Risikoeinschätzung weiter verfeinert: Die Risiko-Scores DIPSS-plus und MIPSS berücksichtigen zusätzlich sowohl Veränderungen im Krankheitsverlauf als auch Änderungen der bereits erwähnten genetischen Mutationen.
Daher empfehlen die Leitlinien auf jeden Fall die Nutzung eines Risiko-Scores, welcher die molekularen und zytogenetischen Risikofaktoren mit einschließt, da ansonsten das Risiko unterschätzt werden kann.
So weiß man heute, dass die Erkrankung je nach Art der Mutationen, die eine Patientin aufweist, unterschiedlich verlaufen kann. Paradoxerweise haben Patienten, bei denen keine der drei Treibermutationen JAK2, CALR oder MPL nachweisbar ist, nach derzeitigem Stand eine schlechtere Prognose.
Wie ist der Verlauf der PMF?
Frühphase
Wie bei allen anderen myeloproliferativen Erkrankungen kommt es auch bei der PMF durch einen Defekt der blutbildenden Stammzellen im Knochenmark in der Anfangsphase zunächst zu einer Überproduktion (Proliferation) bestimmter Blutzellen und deren Vorläuferzellen. Bei der PMF können mehrere Zellreihen parallel betroffen sein, nämlich z.B. Thrombozyten und Leukozyten (bilineäre Proliferation).
Die meisten Pathologen verwenden in ihren Befundberichten häufig den Begriff megakaryozytär-granulozytäre Myelose gemäß der sogenannten Hannover-Klassifikation, die auf diesen Zusammenhang hinweist. Megakaryozyten sind Vorläuferzellen der Thrombozyten. Granulozyten sind eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen.
Auch in einem frühen Stadium kann die Milz bereits vergrößert sein, da diese an der Verarbeitung der übermäßig hohen Zellzahlen beteiligt ist.
Eine Auslagerung der Blutbildung aus dem Knochenmark in andere Organe findet zu diesem frühen Zeitpunkt der Erkrankung in der Regel noch nicht oder nur begrenzt statt.
Weiterer Verlauf
Es kommt im Knochenmark neben einer Überproduktion von Blutzellen zu einer vermehrten Neubildung von Bindegewebe (Fibrose). Diese Faservermehrung, deren Bildung wahrscheinlich von Entzündungsbotenstoffen (Zytokinen) begünstigt wird, lässt sich als „Narbenbildung“ beschreiben und kann zum allmählichen Versagen des Knochenmarks führen.
Spätphase
Eine fortschreitende Fibrose führt zu einer schleichenden Verdrängung der Blutbildung aus dem Knochenmark in andere Organe wie Milz, Leber und Lymphgefäße. Die Zellzahl im Blut, in erster Linie bei Thrombozyten und Erythrozyten, geht allmählich zurück. Es kommt mit der Zeit zu einer Blutarmut (Anämie). Die geringen Thrombozytenzahlen – diese sind für die Blutgerinnung notwendig – kann zu einer verstärkten Blutungsgefahr führen. Die Leukozytenzahl kann zu diesem Zeitpunkt sowohl erhöht als auch erniedrigt sein. Später fällt auch sie ab.
Die im Regelfall etwa 4 × 7 × 11 Zentimeter große Milz kann im Verlauf der Erkrankung auf weit über 25 Zentimeter anschwellen, mit der Folge, dass andere Organe im Bauchraum verdrängt und in ihrer Funktion beeinträchtigt werden.
Für die Patientin wird der Alltag in diesem fortgeschrittenen Stadium der PMF häufig von einem deutlichen Krankheitsgefühl bestimmt, da sich eine Anämie meist durch Abgeschlagenheit, abnehmende Leistungsfähigkeit, Müdigkeit und Erschöpfung bemerkbar macht. Der Hämoglobingehalt nimmt mit Rückgang der Erythrozyten ebenfalls ab und kann im fortgeschrittenen Stadium Werte erreichen, die regelmäßige Bluttransfusionen notwendig machen.
Wichtig zu wissen:
Der Verlauf der PMF ist individuell sehr unterschiedlich. Bei einer frühen Diagnose können Patienten über viele Jahre nahezu symptomfrei leben.
Komplikationen und Risiken
Was versteht man unter Komplikationen und Risiken?
Als Komplikation bezeichnet man in der Medizin eine unerwünschte Folge einer Krankheit, eines Unfalls, eines Eingriffs oder eines Medikaments, die nicht im engeren Sinn zum Krankheitsbild gehört. Komplikationen machen meist den Beginn einer Therapie oder deren Änderung erforderlich. Die Verschlimmerung eines Krankheitszustandes wäre z.B. eine Komplikation.
Ein Risiko weist je nach Fachgebiet einen unterschiedlichen Begriffsinhalt auf. Allgemein wird hierunter die Möglichkeit des Eintritts künftiger Ereignisse, die nachteilige Auswirkungen wie Verlustgefahren in sich bergen, verstanden. So fokussiert zum Beispiel bei der Myelofibrose die Risikoeinschätzung auf ein Fortschreiten der Erkrankung und das Umschlagen in eine Leukämie.
Gravierendste Komplikationen bei einer PMF
Klinisch bedeutsam sind:
- Lungenembolie
- Pfortader- und Milzvenenthrombose
- Budd-Chiari-Syndrom (Thrombose der Lebervenen)
- Sinusvenenthrombose (Gehirnvene)
- Durchblutungsstörungen der Milz bis hin zum Milzinfarkt (Gefäßverschluss)
- Schlaganfall
- Knochenmarkversagen Leukozytopenie, Anämie, Thrombopenie)
- Infektionen (z.B. Lungenentzündungen)
- Erhöhte Blutungsneigung durch erhöhte Thrombozyten >1 Mio/μl (in präfibrotischer Phase)
Der letzte Punkt scheint paradox, sind doch gerade die Thrombozyten dafür zuständig, die Blutgerinnung aufrecht zu erhalten. Da jedoch die Funktion der Zellen beeinträchtigt ist, können sie diese Aufgabe nicht mehr genügend erfüllen. Anteile von Gerinnungsfaktoren können sich an die Thrombozyten binden und stehen dann für die Blutgerinnung nicht mehr zur Verfügung. Mögliche Folgen sind Haut- und Schleimhautblutungen (Blutergüsse, Nasenbluten, etc.), im Einzelfall auch Magen-, Darm- oder Hirnblutungen.
Die Einnahme von ASS (Acetylsalicylsäure, „Aspirin“ ) muss in diesen Fällen unbedingt mit dem Hämatologen abgeklärt werden.
Auch ein Abfall der Thrombozyten – meist bei fortgeschrittener Erkrankung – hat ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge. Sinken die Thrombozyten unter einen kritischen Wert, werden Transfusionen mit Thrombozytenkonzentraten verabreicht.
Die erhöhte Thrombosegefahr bei einer PMF kann verschiedene Ursachen haben:
- Überproduktion von Blutzellen, insbesondere der Thrombozyten und Leukozyten, bedingt durch die Fehlfunktion der für die Blutproduktion verantwortlichen hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark
- Dysfunktion der Thrombozyten oder Leukozyten, z.B. durch Vorliegen einer JAK2 Mutation
Weitere nicht PMF-bedingte Ursachen können sein:
- eine genetische Disposition
- ein genetischer Mangel an Protein C, Protein S
- eine Faktor-V-Mutation Typ Leiden
Wie wir aus den Erfahrungsberichten aus unserem Netzwerk wissen, gelangen viele Betroffene über den Umweg solcher thromboembolischer Ereignisse erst zu der Diagnose MPN-Erkrankung bzw. PMF.
Risiko AML und MDS
Das schwerwiegendste Risiko bei einer PMF besteht in einem Übergang zu einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Das kann mitunter in einem sehr kurzen Zeitrahmen geschehen und diese lebensbedrohliche Situation erfordert sofortiges medizinisches Handeln.
Der klinische Verlauf einer Myelofibrose ist sehr heterogen. Einige Patientinnen entwickeln zunächst eine akzelerierte Phase (mit Blastenvermehrung zwischen 10-20%) und/oder später eine Akute Myeloische Leukämie. Die Zahlen dazu schwanken zwischen 8 und 23 Prozent.
Wichtig zu wissen:
All die genannten Komplikationen und Risiken machen die Notwendigkeit regelmäßiger Kontrollen in einer hämatologischen Praxis deutlich.
Die Behandlung der PMF
Wann sollte mit einer Behandlung begonnen werden?
Viele MPN-Betroffene sind von Unsicherheiten und Ängsten erfüllt bei der Frage, ob bzw. wann mit einer medikamentösen Behandlung begonnen werden sollte. Wie auch die bei anderen chronischen Erkrankungen eingesetzten Medikamente, haben auch die für die PMF zugelassenen Medikamente natürlich auch Nebenwirkungen. Wie stark diese ausgeprägt sind ist von Patient zu Patient höchst unterschiedlich.
Spätestens aber, wenn krankheitsbedingte Beschwerden die Lebensqualität signifikant einschränken und der Leidensdruck so groß ist , dass ein „normaler“ Alltag nicht mehr möglich ist, und/oder eine Verschlimmerung des Krankheitszustandes objektiv erkennbar ist, sollte über einen Einstieg in eine Therapie nachgedacht werden.
Therapieziele können hierbei folgende Aspekte umfassen:
- Heilung (z.B. durch eine Allogene Stammzelltransplantation)
- Symptomkontrolle (z.B. durch den Einsatz von JAK-Inhibitoren)
- Vermeidung thromboembolischer Komplikationen (z.B. durch zytoreduktive Medikamente wie Hydroxycarbamid oder pegylierte Interferone)
Es gibt Faktoren, die sowohl in die Einschätzung des Therapiebeginns als auch in die richtige Medikation einfließen sollten. Hier eine Auswahl:
- Alter
- Dauer der Erkrankung und bisheriger Krankheitsverlauf
- Gab es beim Patienten oder in seiner Familie bereits gravierende Komplikationen, z.B. Thrombosen oder Blutungen?
- Bestehen PMF-unabhängige Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse wie Rauchen, Pille, Gefäßerkrankungen, Diabetes, Übergewicht, etc.?
- Ist der Betroffene JAK2-positiv?
- Liegt eine Milzvergrößerung vor und bereitet diese Probleme? (Oberbauchschmerzen o.Ä.)
- Wie sieht das Blutbild aus?
- Wie ist das Gesamtbefinden und wie stark sind die Symptome?
- Wie wird die Verträglichkeit von Medikamenten eingeschätzt? (Allergien, Autoimmunerkrankungen, weitere Nebenwirkungen)
- Beurteilung des Befundes der Knochenmarkpunktion
- Mögliche Begleiterkrankungen (insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen)
- Mutationen
- Berücksichtigung eines dynamischen und molekularen Risikoscores (z.B. DIPSSplus und MIPSS70plus2.0) (s. Kapitel Verlauf der PMF), mit dem man das individuelle Risiko zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung bestimmen kann
Sinnvoll und wichtig: Erfahrene MPN-Spezialisten aufsuchen
Um den richtigen Zeitpunkt zum Einstieg in eine Therapie und insbesondere eine individuell adäquate Therapie zu finden, ist es durchaus angezeigt, bei erfahrenen MPN-Expertinnen vorstellig zu werden.
Fundiertes Wissen und fachliche Qualifikation sind von unschätzbarem Wert für uns als Patienten.
Da es sich um eine seltene Erkrankung handelt, können selbst erfahrene Hämatologen an ihre Grenze stoßen.
Wichtig zu wissen:
Eine Zweitmeinung ist das Recht einer jeden Patientin und wird von den Krankenkassen bezahlt.
Unter den Zentren auf der Webseite der GSG-MPN findet man spezialisierte Hämatologinnen. Unsere Erfahrungen zeigen, dass man in der Regel in einer der angegebenen Universitätskliniken am meisten Expertise findet.
Vorbereitung auf das Arztgespräch
Es ist durchaus sinnvoll, vor einem Arzttermin eigene Fragen schriftlich festzuhalten, um diese in der Gesprächssituation parat zu haben. Bei komplizierten Sachverhalten und Informationen ist man insbesondere in der ersten Phase der Erkrankung oft so aufgeregt und verunsichert, dass vieles in Vergessenheit gerät.
Auch eine Begleitperson kann nach dem „Vier-Ohren-Prinzip“ eine Erleichterung und Hilfe sein, insbesondere bei einer neuen Diagnose.
Unter „Neu diagnostiziert“ finden Sie weitere Tipps zu einem konstruktiven Arzt-Patientengespräch.
Adaptierte Behandlung
Wie die vielen unterschiedlichen Erfahrungen im mpn-netzwerk immer wieder zeigen, können sowohl Ausprägung als auch Verlauf der PMF sehr unterschiedlich sein, ebenso wie die Verträglichkeit der Medikamente.
Umso wichtiger ist daher eine, soweit möglich, der persönlichen Krankheitssituation und Symptomatik adaptierte Behandlungsstrategie.
Eine pauschale und ultimative Therapievorgabe ist daher eher kontraproduktiv.
Eine Heilung ist aktuell nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich. liegt der Fokus der Therapie auf der Verhinderung von Komplikationen und einer Stabilisierung oder gar Verbesserung der Lebensqualität.
Was sind die Ziele der PMF-Therapie?
Es geht darum,
- bereits bestehende Symptome zu lindern und damit die Lebensqualität zu steigern
- das Risiko für thromboembolische Ereignisse zu senken
- Blutungen zu verhindern
- Komplikationen wie den Übergang in eine Akute Myeloische Leukämie zu vermeiden
- die übermäßige Zellproduktion zu kontrollieren
- eine evtl. Blutarmut (Anämie) und/oder einen Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) zu behandeln
- eine Milzvergrößerung (Splenomegalie) möglichst zu reduzieren
Wichtig zu wissen:
Gravierende Zwischenfälle wie eine Thrombose, ein Herzinfarkt oder ein Schlaganfall erfordern den sofortigen Einstieg in eine Behandlung, um die Zellzahlen umgehend und nachhaltig zu reduzieren. Nur so kann die akute Gefahr abgewendet und das Risiko weiterer Komplikationen minimiert werden.
Wie wird die PMF behandelt?
Das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten reicht von abwartender Beobachtung über medikamentöse Therapien bis hin zur Knochenmark- beziehungsweise Stammzelltransplantation. Welches Vorgehen das richtige ist, richtet sich unter anderem danach, in welcher Phase sich die PMF befindet und wie belastend etwaige Symptome für die Patientin sind.
Wichtig zu wissen:
Eine einheitliche Therapieempfehlung für alle PMF-Patienten gibt es nicht!
Es besteht ein Unterschied zwischen Indikation und Zulassung. Während die Indikation für die Therapie-Entscheidung eine wichtige Rolle spielt, ist die Zulassung relevant für die Kostenerstattung der Therapie durch die Krankenkassen. Bei klarer Indikation für eine zulassungsüberschreitende Therapie (Off-Label Use) kann eine Kostenübernahme bei der Kasse beantragt werden. Für seltene Erkrankungen bzw. einer geringen Zahl von Betroffenen werden oft keine Zulassungsstudien erfolgen, so dass die Leitlinien auch immer zulassungsüberschreitende Medikamente benennt, welche indiziert und wirksam sind.
Watch & Wait Strategie (Beobachten und abwarten)
Für symptomfreie Betroffene der Niedrigrisiko-Gruppe empfehlen die Leitlinien zunächst keine medikamentöse Behandlung, sondern lediglich eine Verlaufsbeobachtung mit
- vierteljährlichen Kontrollen des Blutbildes
- einer jährlichen umfangreichen Untersuchung einschließlich Ultraschall von Leber und Milz
Eine erneute Knochenmarkpunktion ist in der Regel erst notwendig, wenn sich der Krankheitsverlauf gravierend verändert.
Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS, Clopidogrel u.ä.
Thrombozytenaggregationshemmer hindern die Blutplättchen (Thrombozyten) daran, miteinander zu verklumpen. Sie beugen Durchblutungsstörungen und dadurch der Wahrscheinlichkeit einer Thrombusbildung vor.
Der am häufigsten verordnete Wirkstoff ist niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (ASS).
ASS kann eine mit Mikrozirkulationsstörungen zusammenhängende Symptomatik, insbesondere während einer Watch & Wait Phase, häufig verbessern. Gerade in der präfibrotischen Phase der Myelofibrose, die mit einer erhöhten Thromboseneigung einhergeht, kann die Einnahme von ASS100 wie bei der ET sinnvoll sein.
Thrombozytenaggregationshemmer senken auch bei guten bis leicht erhöhten Blutwerten das Thromboserisiko, vor allen Dingen dann, wenn eine JAK2 Mutation vorliegt. Die Einnahme sollte jedoch immer mit dem Hämatologen abgestimmt werden.
Gegenanzeigen
Eine relative Gegenanzeige für ASS besteht immer dann, wenn Betroffene eine erhöhte Blutungsneigung zeigen oder unter Magen- und Darmgeschwüren leiden.
Sehr hohe Thrombozytenzahlen von mehr als 1 bis 1,5 Mio./µl sprechen ebenfalls gegen die Einnahme von ASS. In diesen Fällen liegt häufig ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom vor und damit eine erhöhte Blutungsneigung, weshalb ASS nur in begründeten Ausnahmefällen, bzw. erst nach Absenkung der Thrombozytenzahl zum Einsatz kommen darf.
Alternativen
Einige wenige Menschen leiden an einer Unverträglichkeit oder sprechen auf ASS nicht an. Mittlerweile gibt es mit den Wirkstoffen Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor einige Alternativen, die nach sorgfältiger Rücksprache mit den behandelnden Ärzten angewandt werden können. Niedrig dosiertes Heparin kann ebenfalls eine Alternative darstellen.
Einnahmeform
Tabletten, i. d. R. täglich (50-100 mg). Da jeder Mensch unterschiedlich auf ASS reagiert, gilt es, innerhalb dieser Spanne für jeden Patienten die individuell richtige Dosis zu ermitteln. Manche Expertinnen empfehlen, die Einnahme von ASS auf 2x täglich zu verteilen. Mit der magenschonenderen Variante ASS protect kann man Magenproblemen evtl. vorbeugen.
Symptomorientierte Therapien mit JAK-Inhibitoren
Die Entdeckung der JAK2-Mutation hat nicht nur das Verständnis für die MPN verbessert, sondern stellt die Basis für neue Therapieoptionen, die sogenannten JAK-Inhibitoren dar. Diese können die Aktivierung von Signalwegen durch alle relevanten Treibermutationen (JAK2, MPL, CALR) hemmen und somit zielgerichtet wirken.
Die sogenannten JAK-Inhibitoren bieten neben den altbewährten Wirkstoffen erstmals eine zielgerichtete medikamentöse Therapieoption. Seit 2012 ist Ruxolitinib in Deutschland zugelassen. Inzwischen steht mit Fedratinib ein weiterer JAK-Inhibitor für die Behandlung der PMF zur Verfügung.
JAK-Inhibitoren wirken nicht wie Chemotherapie, sondern greifen in einen Signalübertragungsweg der Zelle ein und sind darüber hinaus zytoreduktiv.
Weitere JAK-Inhibitoren mit teilweise variierendem Einfluss auf das Blutbild befinden sich gegenwärtig in Phase-III-Studien beziehungsweise in Zulassungsverfahren. In den USA ist dies aktuell zum einen Pacritinib, das auch bei niedrigen Thrombozytenzahlen verordnet werden kann, zum anderen Momelotinib, das sich positiv auf die Erythrozytenzahl auswirken kann. In der Regel folgt mit etwas zeitlichem Abstand auf eine Zulassung in den USA auch eine europäische Zulassung.
Ruxolitinib (Handelsname: Jakavi)
Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Ruxolitinib ist in der Lage, die Milzgröße zu reduzieren und die Lebensqualität deutlich zu verbessern, indem er konstitutionelle Symptome wie chronische Erschöpfung (Fatigue) und Nachtschweiß spürbar lindert.
Ruxolitinib (Handelsname: Jakavi) ist der erste in einer Reihe von Wirkstoffen, der nach der Entdeckung der JAK2-Mutation im Jahre 2005 entwickelt wurde. 2012 erhielt er in Deutschland die Zulassung für die Behandlung der PMF.
Das Medikament hemmt die Aktivität bestimmter Enzyme (Januskinase 1 und 2), sodass diese nur noch eingeschränkt in der Lage sind, der Zelle das Signal zur Teilung zu geben. Hierdurch sinkt die Zahl der im Blut zirkulierenden Zellen und die Produktion entzündlicher Botenstoffe (Zytokine oder Chemokine).
Ob Ruxolitinib möglicherweise die sogenannte Mutationslast und/oder die Fibrose zurückdrängen kann, ist nicht abschließend geklärt.
Ruxolitinib wirkt sowohl bei JAK2-mutierten, als auch bei JAK2-unmutierten Erkrankungen, da die unmutierte Januskinase ebenfalls gehemmt wird und für die Signaltransduktion des MPL-Rezeptors (bei MPL- oder CALR-Mutationen) notwendig ist.
Die Kombination von Ruxolitinib mit diversen anderen Arzneimitteln ist Schwerpunkt zahlreicher klinischer Studien. Es ist nicht unwahrscheinlich, dass Kombinationen zukünftig als Therapieoption zugelassen und ihren Weg in den Behandlungsalltag finden werden.
Gegenanzeigen
Ruxolitinib darf nicht von Schwangeren eingenommen werden. Bei Thrombozyten unter 50.000/µl ist ein vorsichtiges Vorgehen wichtig, da die Substanz für diese Zellzahlen in klinischen Studien nicht geprüft wurde. Allerdings gibt es an spezialisierten Zentren weitreichende Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen.
Einnahmeform
Tabletten (à 5, 10, 15 oder 20 mg), i. d. R. 2 x täglich
Die ärztliche Verordnung orientiert sich unter anderem an der Zahl der Thrombozyten.
Es gibt unter den Hämatologen unterschiedliche Ansichten, ob es besser ist, zuerst mit einer höheren Dosierung einzusteigen und dann notfalls zu reduzieren oder ob man besser mit einer niedrigen Dosis beginnt und diese dann steigert.
Nebenwirkungen
In bisherigen Studien traten unter Ruxolitinib nur sehr wenige schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Ob dies auf lange Sicht so bleibt, ist aufgrund geringer Langzeiterfahrungen nicht abschließend zu beantworten. Bekannt ist, dass die Werte sämtlicher Blutzellreihen (Thrombozyten, Erythrozyten, Leukozyten) abfallen. Erreichen sie ein sehr niedriges Niveau, muss die Dosierung angepasst oder die Behandlung gegebenenfalls unterbrochen oder in Einzelfällen beendet werden. Nach dem Ende der Behandlung erreichen die Blutwerte in der Regel schnell wieder das alte Niveau.
Unter Ruxolitinib ist eine höhere Infektanfälligkeit möglich. Ärztin und Patient sollten auf bakterielle und virale Infektionen achten (Lungenentzündung, Tuberkulose, Gürtelrose/Herpes zoster, Entzündungen der Harnwege). Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme und Verdauungsbeschwerden (Blähungen, Verstopfung).
Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird für Patientinnen mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen, insbesondere wenn sie mit HU vorbehandelt wurden.
Wichtig zu wissen:
- Es ist streng darauf zu achten, Ruxolitinib nicht abrupt abzusetzen, sondern langsam auszuschleichen.
- Impfungen gegen Pneumokokken und Herpes zoster sind von der STIKO für MPN Patienten unabhängig vom Alter empfohlen, da sie als immunsupprimiert gewertet werden. Gerade zum Therapiestart mit einem JAK-Inihibitor sollten diese Impfungen daher immer erwogen werden.
- Im Falle einer Coronavirus-Infektion darf Ruxolitinib keinesfalls abgesetzt werden, da es in der COVID-Pandemie nach Absetzen zu einer deutlich erhöhten Sterblichkeit von MF-Patienten kam.
Fedratinib (Handelsname Inrebic)
Fedratinib (Handelsname Inrebic) ist ein weiterer JAK-Inhibitor zur Behandlung von Myelofibrose bei Erwachsenen, die eine vergrößerte Milz oder andere Krankheitssymptome haben. Er ist daher als Alternative bei Unverträglichkeit oder Nichtansprechen von Ruxolitinib geeignet.
Inrebic wurde im Februar 2021 von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA zugelassen und kann seitdem bei drei Arten von Myelofibrose eingesetzt werden:
- bei primärer Myelofibrose
- bei Myelofibrose nach Polycythaemia vera (Post-PV-MF)
- bei Myelofibrose nach Essentieller Thrombozythämie (Post-ET-MF)
Fedratinib ist nach 10 Jahren neben Ruxolitinib das zweite Medikament, das für die Behandlung der Myelofibrose und ihrer Symptome zugelassen wurde. Da Fedratinib ein spezifischerer JAK2 Hemmer als Ruxolitinib (JAK1/JAK2 Hemmer) ist, sind sowohl das Wirkungsspektrum als auch die Nebenwirkungen nicht ganz identisch.
Gegenanzeigen
Fedratinib wurde bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen getestet und kann daher auch in diesem Fall eingesetzt werden.
Das Medikament darf nicht von Schwangeren eingenommen werden.
Einnahmeform
Tabletten, empfohlene Tagesdosis 400 mg
Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie die Patientinnen klinischen Nutzen daraus ziehen. Dosisanpassungen können beim Auftreten von Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Patienten, die eine Tagesdosis von 200 mg nicht vertragen, sollten Fedratinib komplett absetzen. Patientinnen, die vor Fedratinib mit Ruxolitinib behandelt wurden, können direkt auf Fedratinib umgestellt werden, da Ruxolitinib eine kurze Halbwertszeit hat. Dies hat sich auch in aktuellen Studien bestätigt. Ein Ausschleichen ist nicht unbedingt notwendig.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Inrebic, die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können, sind Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (niedrige Anzahl von Blutplättchen).
Daher sollte prophylaktisch eine Antiemese (z.B. mit 5-HT3-Antagonisten wie Ondansentron) eingenommen werden, um die Verträglichkeit zu verbessern. Ziel der antiemetischen Therapie ist es, Übelkeit und Erbrechen schon im Ansatz zu verhindern. Nach mehreren Zyklen kann die Übelkeit ggf. abnehmen, so dass eine Reduktion oder ein Auslassen des Antiemetikums möglich sein kann. Medikamente zur Verhinderung von Durchfall (z.B. Loperamid) sollten nicht automatisch von jedem Patienten eingenommen werden, da sie sekundäre Probleme (z.B. Verstopfung) auslösen können. Sie können jedoch zur Vorsicht („stand-by-Medikation“) verschrieben werden, so dass eine Einnahme bei Auftreten von Durchfall rasch möglich ist.
Die in einigen Studien vereinzelt aufgetretene Wernicke Enzephalopathie, eine gefährliche neurologische Erkrankung, welche auf einem Mangel eines Vitamins beruht, hat sich im Behandlungsalltag bisher nicht gezeigt, wird aber nicht gänzlich ausgeschlossen. Deshalb sollten vor und während der Behandlung mit Fedratinib ein großes Blutbild erstellt und die Leberwerte sowie Thiamin (Vitamin B1), Amylase/Lipase, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin (Nierenwerte) erhoben werden. Bei Patienten mit Thiaminmangel sollte die Behandlung erst begonnen werden, wenn die Thiaminspiegel normalisiert worden sind. Häufig wird die Thiaminsubstitution bei allen Patienten vor Therapiestart empfohlen, da Thiamin ein wasserlösliches Vitamin und eine Einnahme daher unkritisch ist.
Ob Fedratinib dem seit fast zehn Jahren eingesetzten Ruxolitinib überlegen ist, lässt sich aktuell nicht sagen, da beide Substanzen bislang nicht in einer Studie verglichen wurden. Ob es in Zukunft entsprechende direktvergleichende Studien geben wird, ist im Moment nicht absehbar.
Wichtig zu wissen:
Aktuell befinden sich weitere JAK- und andere Signalweg-Inhibitoren sowie Kombinationen davon in klinischen Phase-3-Studien. Diese können künftig eine individuellere und gegebenenfalls bessere Behandlung für Patientinnen ermöglichen. Ob und wann diese Wirkstoffe zur Verfügung stehen werden, ist noch nicht absehbar.
Problemorientierte Therapien
Bei sehr hohen Thrombozyten (>1,5 Mio./µl) über einen längeren Zeitraum, deutlich erhöhten Leukozyten oder Durchblutungsstörungen kommt auch eine Behandlung mit zytoreduktiven (zellreduzierenden) Medikamenten in Frage. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass diese das Risiko thromboembolischer Komplikationen verhindern können.
HU – Hydroxyurea (Handelsnamen: Litalir, Syrea, Hydrea)
Hydroxyurea (Handelsnamen: Litalir, Syrea, Hydrea) gilt seit Jahrzehnten als Standardtherapie in der Behandlung von MPN-Erkrankungen. Bei HU handelt es sich um ein sogenanntes Zellteilungsgift (Zytostatikum), das die Funktion des Knochenmarks einschränkt und so die Zahl der Blutzellen reduziert. HU wirkt aber nicht nur auf die Thrombozyten, sondern hemmt ebenso die Produktion der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und der roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Sind die Erythrozyten schon rückläufig und zeigt sich eine Anämie, kann diese also durch HU noch verstärkt werden. Hier ist der Nutzen von HU abzuwägen und die Dosierung gegebenenfalls anzupassen. Nach dem Absetzen der Therapie steigen die Blutwerte in der Regel sehr schnell wieder an.
Gegenanzeigen
HU sollte bei jüngeren Betroffenen wegen des Einflusses von Zytostatika auf die Keimbahn (Eizellen und Spermien) und der Nebenwirkungen auf Haut und Schleimhäute zurückhaltend eingesetzt werden. Ein erhöhtes Leukämierisiko durch HU ist nicht sicher belegt. Bei etwa fünf bis zehn Prozent der mit HU behandelten Patienten bleibt die gewünschte zellreduzierende Wirkung aus (Resistenz).
Einnahmeform
Tabletten beziehungsweise Kapseln (à 500 mg), i. d. R. täglich
Mögliche Nebenwirkungen
Es können leichter Haarausfall und Hautveränderungen auftreten. Patientinnen sollten intensive Sonneneinstrahlung meiden beziehungsweise auf einen angemessenen Sonnenschutz achten.
In einigen Fällen können als Folge der HU-Einnahme Unterschenkelgeschwüre auftreten. In diesem Fall sollte das Medikament sofort abgesetzt werden. Die Geschwüre bilden sich dann in der Regel wieder zurück.
Insbesondere Patienten mit Hautkrebsvorstufen (z. B. Aktinische Keratosen) oder bösartigen Hauttumoren (z. B. Basaliome) sollten sich regelmäßig einem Hautärztin vorstellen. Ein jährliches Hautscreening wird allen Nutzern von HU empfohlen.
IFN – Interferon-alpha (im ‚Off-Label-Use‘, Handelsnamen: Interferon, Pegasys, Besremi)
Interferon (Handelsnamen: Interferon, Pegasys, Besremi) ist ein hormonähnlicher Botenstoff (Zytokin), der zur Behandlung der PMF in Frage kommen kann. Da Interferon trotz bestehender Indikation und Wirksamkeit derzeit in Deutschland nicht für die Behandlung der PMF zugelassen ist, muss eine Kostenübernahme beantragt werden. Daher scheuen viele Ärzte eine Verordnung, um mögliche Regress-Forderungen zu vermeiden. Ein Kostenübernahmeantrag kann über ein Referenzzentrum erfolgen. Interferone sind bei fortgeschrittener Myelofibrose, vor allem bei einer sehr großen Milz, oft nicht mehr ausreichend wirksam.
Informationen zum Einsatz nicht zugelassener Arzneimittel finden sich auf der Webseite der Deutschen Leukamie- und Lymphomhilfe, Info-Blatt: Therapie Off-Label-Use, No-Label-Use, Compassionate-Use – was bedeutet das für die Patientinnen?
Anders als in vielen skandinavischen Ländern, in denen Interferon inzwischen zum Therapiestandard gehört, wird dessen regelhafter Einsatz bei der PMF in Deutschland noch diskutiert. Hintergrund sind die fehlende Zulassung (und somit Kostenübernahme) von Interferon bei PMF und die immer noch spärlichen Studienergebnisse. Aktuell finden vergleichende Studien zur Wirksamkeit von Interferon statt. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Wirkstoff alle drei Zellreihen (Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten) und auch die Größe der Milz reduziert. Weitere Studien belegen einen Rückgang der JAK-Mutation. In Einzelfällen kam es zu einer kompletten Remission, das heißt die Krankheit war im Blutbild und im Knochenmark nicht mehr nachweisbar.
Aktuell sind Studien zum Einsatz von Interferonen in den frühen Phasen der Myelofibrose in Vorbereitung.
Wichtig zu wissen:
Für Patientinnen, die schwanger sind oder einen Kinderwunsch haben und eine zellreduzierende Behandlung benötigen, empfehlen die DGHO-Leitlinien zur Behandlung der MPN (PV und ET) Interferon als Mittel der Wahl. Diese Empfehlung ist auf die PMF, gerade in der prä-fibrotischen Phase, übertragbar.
Gegenanzeigen
Interferon sollte bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankung nur dann verordnet werden, wenn diese mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann.
Nicht selten treten neurologische und psychische Probleme auf, bei Betroffenen mit psychischen Vorerkrankungen wie Depressionen können sich diese deutlich verstärken. Diese Problematik muss beachtet werden. Nach Absetzen bzw. Dosisreduktion von Interferon gehen diese Nebenwirkungen häufig schnell wieder zurück.
Bei einer bereits bestehenden Autoimmunerkrankung (z.B. rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankung) sollte Interferon nicht nur mit Vorsicht angewendet werden.
Vorsichtiger Einsatz ist ebenfalls bei schwerer Leber- oder Nierenerkrankung angeraten.
Einnahmeform
Ähnlich wie Insulin bei Diabetikern muss Interferon mit Fertigspritzen vom Patienten selbst unter die Haut (subkutan) gespritzt werden, bei der pegylierten Form einmal wöchentlich bis monatlich.
Durch die Pegylierung des Wirkstoffs bei neueren Präparaten wie Pegasys oder Besremi wird die Aufnahme im Körper verlangsamt, sodass in größeren Abständen gespritzt werden kann. Zusätzlich kommt es zu einer relativ konstanten Wirkstoffkonzentration im Körper, wodurch Nebenwirkungen reduziert werden könnten.
Mögliche Nebenwirkungen
Sehr häufige Nebenwirkungen von (pegylierten) Interferonen, die mehr als eine von zehn Personen betreffen können, sind niedrige Spiegel der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten). Dies ist jedoch das Therapieziel gerade in der proliferativen frühen Phase der MF.
Mögliche weitere Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome nach der Injektion (Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, Durchfall), Rötungen oder Reizungen an der Injektionsstelle, Haarausfall, Hautreaktionen, Depressionen, Gewichtsverlust, Konzentrationsstörungen und Störungen der Schilddrüsenfunktion. Da Interferon das Immunsystem stimuliert können in einigen Fällen Autoimmunerkrankungen ausgelöst oder bereits bestehende verstärkt werden.
Ein Einschleichen der Therapie mit niedrigen, langsam ansteigenden Dosierungen kann die Nebenwirkungen mildern. Nach einer Gewöhnungsphase gehen diese bei vielen Patientinnen deutlich zurück.
Der Großteil der Patienten verträgt die Behandlung mit pegylierten Interferonen gut, so dass die Tätigkeiten des täglichen Lebens und körperliche Belastung gut möglich sind. In Studien zur PV konnte zudem gezeigt werden, dass gerade auch Patienten über 60 Jahre die Therapie mit pegyliertem Interferon besser vertragen als z.B. Hydroxyurea.
Supportive Behandlungsoptionen bei rückläufiger Blutbildung
Bluttransfusionen
Eine Anämie ist das häufigste Problem der fortgeschrittenen PMF. Fällt der Hämoglobinwert (Hb) unter 8 g/dL (5 mmol/l) ab, werden Bluttransfusionen (Erythrozytenkonzentrate) in der Regel unumgänglich. Ziel ist es, den Mangel an roten Blutkörperchen teilweise auszugleichen und so das Befinden des Patienten zu verbessern. Der Wert, ab dem eine Transfusion angeraten wird, hängt zudem von Vorerkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren des Patienten ab.
Androgene
Bei Androgenen handelt es sich um männliche Sexualhormone. Indem sie die Neubildung von Erythrozyten fördern, wirken sie einer behandlungsbedürftigen Anämie entgegen.
Erythropoetin ist ein Hormon, das die Bildung und Reifung der Erythrozyten im Knochenmark anregt. Es kommt nur zum Einsatz, wenn der Erythropoetin-Spiegel auf Werte unter den Normbereich erniedrigt ist oder im unteren Normbereich liegt. Ein Ansprechen ist in der Regel frühestens nach zwei Monaten zu erwarten.
Kortison
Kortison ist ein körpereigenes Hormon und kann in bestimmten Fällen kurzfristig die Anämie verbessern. Allerdings sind bei längerfristigem Einsatz zahlreiche Nebenwirkungen (Blutzuckerentgleisung, Bluthochdruck, Schlaflosigkeit) möglich.
Immunmodulatorische Substanzen bzw. „Degrader“
IMIDe sind Wirkstoffe, die an Proteine in der Zelle binden und deren Abbau beschleunigen (d.h. sie „degradieren“.Bei der PMF trägt ihr Einsatz möglicherweise zu einer Verbesserung der Anämie bei.
Ein seit den 1960er-Jahren bekannter Wirkstoff aus dieser Gruppe, ist Thalidomid (ehemaliger Handelsname: Contergan). Klinischen Studien zufolge bessert er die Anämie. Eine Weiterentwicklung von Thalidomid ist Lenalidomid (Handelsname: Revlimid). Auch dieser Wirkstoff konnte in Studien einen Rückgang der Transfusionsbedürftigkeit bewirken. Ein weiterer aus Thalidomid hervorgegangener Wirkstoff ist Pomalidomid, der erst in wenigen Studien zur Behandlung der MPN getestet wurde – unter anderem in Kombination mit Ruxolitinib. Ziel war es, herauszufinden, ob Pomalidomid einen Anstieg der unter Ruxolitinib fallenden Hämoglobinwerte bewirkt, sodass die Ruxolitinib-Dosis wieder angehoben werden kann, um dessen positive Effekte auf Milz und Allgemeinbefinden zu erhalten.
Keiner der zuletzt genannten Wirkstoffe aus der Gruppe der sogenannten IMIDe ist für die Behandlung der PMF zugelassen. Aufgrund der sehr hohen Kosten muss eine Kostenübernahme vor Einsatz beantragt werden.
Wichtig zu wissen:
Jede medikamentöse Behandlung ist mit Risiken und Nebenwirkungen behaftet, die im Einzelfall gegen den Nutzen abgewogen werden müssen. Die Verträglichkeit und auch die Wirksamkeit der verfügbaren Medikamente sind individuell unterschiedlich, so dass häufig erst ein Behandlungsversuch ein Urteil ermöglicht. Arzt und Patientin sollten sich beraten und gemeinsam die optimale Therapie herausfinden. Diese kann im langjährigen Verlauf durchaus wechseln.
Experimentelle Behandlungsoptionen
Neue Wirkstoffe und Kombinationstherapien
Eine Vielzahl weiterer neuer Inhibitoren, wie neue JAK-Inhibitoren, aber auch auf andere Signalwege zielend, werden derzeit mit unterschiedlichen Therapieansätzen in klinischen Studien untersucht. So hofft man z.B., dass sich nach deren Anwendung die Fibrose zurückbildet. Einige der zuvor genannten sowie der in Studien befindlichen Medikamente sollen auch in Kombination mit Jakavi eingesetzt werden.
Teilnahme an Studien
Je nach Symptomatik und Behandlungserfolg mit zugelassenen Medikamenten bietet die Teilnahme an einer Studie die Möglichkeit, das Fortschreiten der PMF aufzuhalten. In klinischen Studien werden nicht nur neue Medikamente geprüft, sondern ggf. auch die Kombination von bereits bewährten und zugelassenen Medikamenten. Eine Studienteilnahme kann keinen Erfolg garantieren und muss daher sorgfältig und individuell abgewogen werden. In einer klinischen Studie erfolgt eine engmaschige Kontrolle und detaillierte Erfassung von Laborwerten. Um eine für die individuelle Situation geeignete Studie zu finden, empfehlen wir, sich an ein Zentrum der Deutschen GSG-MPN Studiengruppe zu wenden, z. B. im Rahmen einer Zweitmeinung.
Es gibt inzwischen mehrere Internetportale, die ihre Hilfe bei der Suche nach Studien anbieten. Bisher gibt es nur wenige Erfahrungen mit solchen Plattformen und man sollte sorgfältig prüfen, auf wen man sich einlässt. Nicht immer werden alle Voraussetzungen erfasst, so dass es zu falschen Hoffnungen und Erwartungen kommen kann.
Behandlungsoptionen bei vergrößerter Milz
Mit dem Fortschreiten der PMF kommt es meist zu einem deutlichen Anwachsen der Milz. Ob beziehungsweise ab welchem Zeitpunkt im Krankheitsverlauf die vergrößerte Milz Beschwerden verursacht, ist von Patientin zu Patient verschieden.
JAK-Inhibitoren
Durch die neuen JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Fedratinib ist eine vergrößerte Milz inzwischen sehr gut medikamentös behandelbar.
Milzbestrahlung oder operative Entfernung der Milz (Splenektomie)
Falls mangels Ansprechens oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen eine medikamentöse Therapie mit den o. g. Wirkstoffen nicht fortgesetzt werden kann, ist eine Milzbestrahlung in seltenen Fällen in palliativer Zielsetzung möglich. Allerdings geht diese oft mit einer weiteren Verschlechterung der Blutbildung einher. Die operative Entfernung der Milz (Splenektomie) ist risikobehaftet und wird daher kaum noch durchgeführt.
Wir empfehlen unbedingt, sich vor Bestrahlung der Milz eine zweite Meinung von einem erfahrenen Experten einzuholen.
Stammzelltransplantation, Knochenmarktransplantation
Ungeachtet der verbesserten medikamentösen Möglichkeiten ist die allogene Stammzell-beziehungsweise Knochenmarktransplantation (SZT/KMT) die bisher einzige kurative (d.h. heilende) Therapie. Hierbei werden aus dem Blut beziehungsweise Knochenmark eines gesunden Spenders entnommene Stammzellen nach einer vorbereitenden Behandlung (Konditionierung) auf einen kranken Empfänger übertragen. Oftmals ist bei vorliegender Milzvergrößerung eine Vorbehandlung mit JAK-Inhibitoren sinnvoll und empfohlen.
Diese Therapie ist ein seit Jahrzehnten etabliertes Verfahren mit hoher Standardisierung und Sicherheit. Allerdings ist nach wie vor mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 20% und teilweise gravierenden Nebenwirkungen (in weiteren 20% der Fälle)zu rechnen. Daher ist diese Therapie laut Leitlinien nur im Intermediär-2 oder Hochrisikostatus empfohlen, da hier das Risiko an der Erkrankung zu versterben das Therapierisiko übersteigt. Auch bei Intermediär-1 Risiko mit hohem Transfusionsbedarf kann eine Stammzelltransplantation erwogen werden.
Grundlegend ist bei Vorliegen eines Hochrisikostatus eine frühzeitige Transplantation zu erwägen, da im Verlauf auftretendes Fortschreiten der Krankheit oder erkrankungsabhängige Komplikationen die Transplantations-Fähigkeit einschränken können.
Dieser Eingriff sollte an einem ausgewiesenen Zentrum für Stammzelltransplantation erfolgen.
geeignete Spender
Als Spender kommen sowohl Verwandte, zum Beispiel Geschwister (Familienspender), als auch fremde Personen (Fremdspender) in Frage. Entscheidend ist, dass Spender und Empfänger in wesentlichen Gewebemerkmalen, den sogenannten Humanen Leukozyten-Antigenen (HLA-Antigene), übereinstimmen. Die Analyse erfolgt über eine Blutuntersuchung. Die Daten werden im zentralen Knochenmarkspenderregister Deutschland (ZKRD) gespeichert und für die Spendersuche herangezogen.
Die Entnahme der Stammzellen kann auf zwei Wegen erfolgen: Entweder direkt aus dem Knochenmark oder mit Hilfe eines der Blutspende vergleichbaren Separations-Verfahrens nach entsprechender medikamentöser Stimulation aus dem Blut des Spenders. Je nach angewendetem Verfahren spricht man von Knochenmarktransplantation oder peripherer Blut-Stammzelltransplantation.
Auf welche Weise die Stammzellen entnommen werden, hat in erster Linie Konsequenzen für den Spender, da für die Entnahme aus dem Knochenmark meist ein kurzer Klinikaufenthalt notwendig ist. Werden die Stammzellen indes aus dem Blut gewonnen, kann die Entnahme ggf. ambulant erfolgen. Voraussetzung hierfür ist eine kurze medikamentöse Vorbehandlung.
Vorbereitung auf die Transplantation (Konditionierung)
Um den Empfänger auf die Transplantation vorzubereiten, ist eine sogenannte Konditionierung notwendig. Hierbei handelt es sich um eine teils intensive Chemotherapie, die darauf abzielt, die alten, krankmachenden Zellen im Knochenmark des Patienten zu zerstören.
Die mögliche Toxizität dieser unverzichtbaren Vorbehandlung, das Auftreten von Infektionen und die Abstoßung durch die neuen Zellen stellen ein hohes Gesundheitsrisiko dar. Deshalb wird die Transplantation PMF-Patientinnen mit niedrigem Risikoprofil (low risk) nicht empfohlen.
Transplantation
Im Anschluss an die Konditionierung erfolgt die eigentliche Transplantation. Ähnlich wie bei einer Bluttransfusion fließen die Stammzellen des Spenders aus einem Blutspendebeutel in die Blutbahn des Empfängers. Den Weg ins Knochenmark suchen sie sich selbstständig. Nachdem sie sich dort zwei bis vier Wochen später erfolgreich eingenistet haben, beginnen sie, sich zu teilen und nehmen die Blutproduktion auf.
Spezialisierte Kliniken
Transplantationen werden in speziellen Zentren vorgenommen, die sowohl von den Räumlichkeiten als auch von ärztlicher und pflegerischer Seite auf diese Behandlungsform spezialisiert sind. Da jede Transplantation unterschiedlich verlaufen kann, gibt es keine einheitlichen Angaben über die Dauer des damit verbundenen Klinikaufenthaltes. Betroffene sollten sich auf etwa fünf bis acht Wochen einstellen.
Nachbetreuung
Da die Stammzelltransplantation einen sehr weitreichenden Eingriff in das menschliche Blut- und Immunsystem darstellt, dauert es entsprechend lange, bis sich der Körper davon vollständig erholt hat. Eine intensive ambulante Nachbetreuung von bis zu drei Jahren ist die Regel.
Rückbildung der Fibrose
Waren Expertinnen bis vor wenigen Jahren noch der Auffassung, dass sich die Knochenmarkfibrose nicht rückgängig machen lässt, konnten neuere Studien zeigen, dass sich die Verfaserung nach erfolgreicher Transplantation zurückbildet. Dies kann jedoch Monate bis über ein Jahr dauern. Auch Blutwerte und Milzgröße normalisieren sich. Außerdem ist eine zuvor bestehende Mutation nicht mehr nachweisbar.
Überleben
War die Transplantation erfolgreich, wird das krankheitsfreie Überleben drei Jahre danach je nach Studie mit bis zu 85 Prozent angegeben. Anzumerken ist, dass der vorherrschende Mutationsstatus Einfluss auf den Erfolg einer SZT zu haben scheint. So mehren sich die Hinweise, dass Patienten mit einer CALR-Mutation einen besseren Verlauf nach SZT aufweisen als solche mit JAK2- oder MPL-Mutation. Triple-negative Patientinnen, die weder CALR-, JAK2- noch MPL-positiv waren, schnitten am schlechtesten ab. Das Transplantationsrisiko bei Myelofibrose ist unter Anwendung des MTSS-Risiko-Scores (Gagelmann et al.) abzuschätzen.
Die Mitglieder des mpn-netzwerks machen immer wieder die Erfahrung, dass die Entscheidung für diese Behandlungsoption und das Abwägen des richtigen Zeitpunktes ein schwieriger Prozess ist. In dieser Situation hat sich zusätzlich zur Beratung durch einen auf die Transplantation von PMF-Patienten spezialisierten Expertinnen der Austausch mit anderen Betroffenen als äußerst hilfreich erwiesen. Eine Möglichkeit hierzu bieten sowohl das Internetforum als auch die zahlreichen Regionalgruppen des mpn-netzwerks. Ergänzend ist zu empfehlen, sich vorab bei Betroffenen nach Stammzelltransplantation, z. B. im Forum »Leben nach Stammzelltransplantation« zu informieren.
Transplantation im Alter
Da Patientinnen mit fortgeschrittener PMF in der Regel schon ein höheres Lebensalter aufweisen, kam eine SZT oder KMT in der Vergangenheit nur für einen kleinen Teil von ihnen in Frage. Allerdings wurden in den vergangenen Jahren neue, schonendere Transplantationsverfahren entwickelt, die eine sogenannte dosisreduzierte Konditionierung ermöglichen. Hierbei erhalten die Patienten eine wesentlich geringere Dosis an Chemotherapeutika/Bestrahlung, sodass mittlerweile auch PMF-Patientinnen bis zu einem biologischen Alter von etwa 70 Jahren transplantiert werden können (d.h. bei guter Gesundheit auch mit über 70 Jahren!).
Regelmäßige Kontrollen sind wichtig
Die Behandlungsleitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) empfehlen folgende Untersuchungen, um den Verlauf der PMF dauerhaft zu kontrollieren:
- Blutuntersuchung (Differentialblutbild), bei der die Abstände je nach Schwere der Erkrankung und Therapie zwischen wenigen Tagen (z. B. bei Therapieeinstieg) und mehreren Monaten (bei stabilem Verlauf) variieren
- Risikoeinschätzung unter Einbeziehung molekularer Untersuchungen sollten durchgeführt werden.
- eine halbjährliche umfassendere Untersuchung mit ausführlichem Arztgespräch, um den Krankheitsverlauf, mögliche Komplikationen und Therapienebenwirkungen zu überwachen
- jährliche Oberbauchsonographie, u. a. wegen möglicher Milzvergrößerung
Ärzte, die oft mit dem Krankheitsbild zu tun haben, werden bei Kontrolluntersuchungen die Größe der Milz häufig nur durch Abtasten feststellen. - ein Verlaufsmonitoring der Allellast wird z.Zt. noch nicht routinemäßig empfohlen, kann aber bei Therapieentscheidungen evtl. hilfreich sein
- Eine erneute Knochenmarkpunktion ist nur notwendig, wenn sich Anzeichen zu einer Veränderung der Krankheit ergeben (zunehmende Anämie oder Thrombozytopenie, Blasten im peripheren Blut etc.) sowie evtl. vor einer Therapieumstellung.
Wir danken Prof. Florian Heidel, Greifswald, für seine fachliche Beratung und das Gegenlesen dieses Textes.
Quellen:
- Broschüre mpn-netzwerk e.V.
- Onkopedia (zuletzt 11/2022)
https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html - Leben mit Myelofibrose (zuletzt 11/2022)
https://www.leben-mit-myelofibrose.de/mf-verstehen/erkrankung - Deutsche Hirnstiftung (zuletzt 10/2022)
https://hirnstiftung.org/alle-erkrankungen/hirn-und-sinusvenenthrombose-svt/ - Neurologienetz – Das Informationsportal für Ärzte (zuletzt 10/2022)
https://www.neurologienetz.de/fachliches/erkrankungen/zerebrovaskulaere-erkankungen/sinusvenenthrombose - msd manuals Ausgabe für medizinische Fachkreise (zuletzt 10/2022)
www.msdmanuals.com
https://www.msdmanuals.com/de-de/profi/erkrankungen-der-leber,-der-gallenblase-und-der-gallenwege/gefäßerkrankungen-der-leber/portalvenenthrombose - Kompetenznetz Leukämien
https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/ - Mikroskopie-Abbildung – mit freundlicher Genehmigung aus: Torsten Haferlach, Hämatologische Erkrankungen, Atlas und diagnostisches Handbuch, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2020, ISBN 978-3-662-59546-6.
verwendete externe Links
- Onkopedia-Leitlinien PMF
https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html - Webseite GSG-MPN
https://www.cto-im3.de/gsgmpn/ - Webseite DLH der Deutschen Leukamie- und Lymphomhilfe/Informationsblätter
https://www.leukaemie-hilfe.de/infothek/eigene-publikationen/infoblaetter/ - Lenaforum
https://www.lenaforum.de/
